泛素的发现及其背后的故事

第一篇：泛素的发现及其背后的故事

泛素的发现及其背后的故事

202_年 10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将202_年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了细胞是如何摧毁有害蛋白质的（即泛素调节的蛋白质降解）。

世人研究蛋白质的诞生，他们却研究蛋白质的死亡

瑞典皇家科学院秘书长贡诺·厄奎斯特带着两名化学奖评委代表笑容可掬地出席了宣布仪式。由于此前揭晓的生理学或医学奖以及物理学奖得主全是美国科学家，因此当厄奎斯特宣布两名以色列人和1名美国人获得今年的化学奖时，全场不约而同地松了口气。

评审委员会说，蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础，近几十年来生物学家在解释细胞如何制造蛋白质方面取得了很多进展，却很少有研究人员对蛋白质的降解问题感兴趣。但今年获得化学奖的3位科学家却独辟蹊径，于上个世纪80年代初发现了被调节的蛋白质降解。人的很多疾病就是这一降解过程不正常导致的。

评委们指出，“泛素调节的蛋白质降解”方面的知识将有助于攻克子宫颈癌和囊肿性纤维化等疑难疾病。据介绍，目前已有建立在这一研究成果基础上的药物问世，正在美国食品和药物管理局（FDA）进行检测。

评委们在现场解释整个理论时，特意用碎纸机将两张完整的彩纸瞬间绞碎，以此比喻细胞好比一个高效的“控制站”，制造蛋白质但又能在瞬间把某些特定蛋白质“降解”为碎片。

以色列人首获科学类诺贝尔奖

在宣布大厅，工作人员当场把电话接到了获奖者之一阿龙·切哈诺沃在以色列海法的家中。尽管切哈诺沃语速极快的以色列英语让很多人不得不最大限度地竖起耳朵，但现场所有人还是从他一些颤抖的语音中感受到了一种兴奋。

切哈诺沃笑言，还没来得及把消息告诉亲朋好友，也没想以后怎么用这笔奖金，“在此刻，我觉得我已经不是我自己了！”当记者问到，作为一名非美国人赢得科学类的诺贝尔奖有什么感受，他激动地说：“我深深为我的祖国感到骄傲！”切哈诺沃还说，他相信他们的发现对攻克癌症以及多种疾病会有很大帮助。

这是以色列人第一次获得科学类诺贝尔奖。此前，以色列人曾获得过和平奖和文学奖。评委代表拉尔斯·特兰德在现场就评选人的国籍问题接受新华社记者采访时说，他们在评奖时不考虑研究人员的民族和国籍，“我们只选择那些有最突出成就的、对人类贡献最大的、最优秀的科学家”。

■新闻链接

20多年前已开花结果今朝方获得最高荣誉

早在1942年，科学家们就已发现了蛋白质分子的降解现象，其中赫什科也属于早期探索者之一，但这个阶段他们一直把研究方向瞄准三磷酸腺苷（ATP）的作用。

20世纪70年代至80年代间，切哈诺沃与赫什科曾在罗斯主持的福克斯·蔡斯癌症研究中心做访问学者。在这期间，他们联名发表了一系列论文，揭示了泛素调节的蛋白质降解机理，指明了蛋白质降解研究的方向。

三位科学家在1979年12月10日一期美国《全国科学院学报》上连续发表的两篇文章，被诺贝尔化学奖评选委员会称为“突破性成果”，并奠定了他们获得诺贝尔奖的基础。

■成果解读

蛋白质降解相当于蛋白质优胜劣汰

蛋白质是包括人类在内各种生物体的重要组成成分。对于生物体而言，蛋白质的生老病死至关重要。然而，科学家关于蛋白质如何“诞生”的研究成果很多，迄今至少有5次诺贝尔奖授予了从事这方面研究的科学家，但关于蛋白质如何“死亡”的研究却相对较少，今年的诺贝尔化学奖表彰的就是这方面的工作。所谓泛素调节的蛋白质降解，其实就是一种蛋白质“死亡”的重要机理。

蛋白质有生有死

科学家曾相信，蛋白质生死如同盖楼和拆楼，合成复杂，降解容易

蛋白质是由氨基酸组成的，氨基酸如同砖头，而蛋白质则如结构复杂的建筑。正如同有各种各样的建筑一样，生物体内也存在着各种各样的蛋白质。不同的蛋白质有不同的结构，也有不同的功能。通常看来蛋白质的合成要比蛋白质的降解复杂得多，毕竟拆楼容易盖楼难。

蛋白质的降解在生物体中普遍存在，比如人吃进食物后，食物中的蛋白质在消化道中就被降解为氨基酸，随后被人体吸收。在这一过程中，一些简单的蛋白质降解酶如胰岛素发挥了重要作用。科学家对这一过程研究得较为透彻，因而在很长一段时间他们认为蛋白质降解没有什么可以深入研究的。不过，20世纪50年代的一些研究表明，事情恐怕没有这么简单。

蛋白质有两种死法

一种不需要能量，只需要蛋白质降解酶参与；另一种需要能量，是一种高效率、指向性很强的降解过程

最初的一些研究发现，蛋白质的降解不需要能量，这如同一幢大楼自然倒塌一样，并不需要炸药来爆破。不过，20世纪50年代科学家却发现，同样的蛋白质在细胞外降解不需要能量，而在细胞内降解却需要能量。20世纪70年代末80年代初，阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯进行了一系列研究，终于揭开了这一谜底。原来，生物体内存在着两类蛋白质降解过程，一种是不需要能量的，比如发生在消化道中的降解，这一过程只需要蛋白质降解酶参与；另一种则需要能量，它是一种高效率、指向性很强的降解过程。这如同拆楼一样，如果大楼自然倒塌，并不需要能量，但如果要定时、定点、定向地拆除一幢大楼，则需要炸药进行爆破。

废品被贴上标签

一种被称为泛素的多肽就像标签一样，被贴上标签的蛋白质就会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”，在那里被降解

这三位科学家发现，一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。

这种多肽由76个氨基酸组成，它最初是从小牛的胰脏中分离出来的。它就像标签一样，被贴上标签的蛋白质就会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”，在那里被降解。

这三位科学家进一步发现了这种蛋白质降解过程的机理。原来细胞中存在着E1、E2和E3三种酶，它们各有分工。E1负责激活泛素分子。泛素分子被激活后就被运送到E2上，E2负责把泛素分子绑在需要降解的蛋白质上。但E2并不认识指定的蛋白质，这就需要E3帮助。E3具有辨认指定蛋白质的功能。

当E2携带着泛素分子在E3的指引下接近指定蛋白质时，E2就把泛素分子绑在指定蛋白质上。这一过程不断重复，指定蛋白质上就被绑了一批泛素分子。被绑的泛素分子达到一定数量后，指定蛋白质就被运送到细胞内的一种称为蛋白酶体的结构中。

这种结构实际上是一种“垃圾处理厂”，它根据绑在指定蛋白质上的泛素分子这种标签决定接受并降解这种蛋白质。蛋白酶体是一个桶状结构，通常一个人体细胞中含有3万个蛋白酶体，经过它的处理，蛋白质就被切成由7至9个氨基酸组成的短链。这一过程如此复杂，自然需要消耗能量。

新蛋白质接受质检

泛素调节的蛋白质降解过程如同一位重要的质量监督员，通过它的严格把关，通常有30％新合成的蛋白质没有通过质检，而被销毁

后来很多科学家的大量研究证实，这种泛素调节的蛋白质降解过程在生物体中的作用非常重要。它如同一位重要的质量监督员，细胞中合成的蛋白质质量有高有低，通过它的严格把关，通常有30％新合成的蛋白质没有通过质检，而被销毁。但如果它把关不严，就会使一些不合格的蛋白质蒙混过关；如果把关过严，又会使合格的蛋白质供不应求。这都容易使生物体出现一系列问题。比如，一种称为“基因卫士”的P53蛋白质可以抑制细胞发生癌变，但如果对P53蛋白质的生产把关不严，就会导致人体抑制细胞癌变的能力下降，诱发癌症。

事实上，在一半以上种类的人类癌细胞中，这种蛋白质都产生了变异。泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。这些研究对进一步揭示生物的奥秘，以及探索一些疾病的发生机理和治疗手段具有重要意义。

1、E1负责激活泛素分子。这种反应需要ATP能量。

2、泛素分子被激活后就被运送到E2上，E2负责把泛素分子绑在需要降解的蛋白质上。

3、E3能辨认需要被销毁的蛋白质。当E2携带着泛素分子在E3的指引下接近指定蛋白质时，E2就把泛素分子绑在指定蛋白质上。

4、E3把指定蛋白质运送到细胞内的一种称为蛋白酶体的结构中。

5、E3根据绑在指定蛋白质上的泛素分子标签决定接受并降解这种蛋白质。

6、经过蛋白酶体的处理，蛋白质就被切成由7至9个氨基酸组成的短链。

■评语

“在过去几十年里，生物化学家一直在致力于探索细胞是如何产生各式各样的蛋白质的。

但是对于蛋白质究竟是如何毁灭的，一直少有人问津。阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯逆主流而动，于20世纪80年代初发现了细胞最重要的循环过程之一———被管制蛋白质的退化，为此，他们被授予今年的诺贝尔化学奖。“

“通过发现蛋白质管理系统，阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯让我们从分子的层面上来理解细胞控制一些非常重要的生化过程成为了可能，这些重要的生化过程包括：细胞循环、脱氧核糖核酸（DNA）修复、基因复制和新生蛋白质的质量控制等。像这类有关受控蛋白质死亡的新知识还有助于解释免疫系统是如何工作的，而免疫系统的某些缺陷将导致各种各样的疾病，包括某种形式的癌症。”

泛素小史编辑

简介

田中启二，1976年从德岛大学医学院研究科大学院博士课程中途退学，经过德岛大学酶研究所助手，酶科学研究中心助教授，从96年起东京都医学院研究机构东京都临床医学综合研究所分子肿瘤学研究部门部长，202_年至今任同研究所副所长。

译者介绍

当初引起我翻译这篇文章的冲动是因为他写得很好，使我有一种想好故事大家分享的想法。但凡事说起容易，做起来难，各种专业名词和本人并不高的日语水平，使得这片并不长的文章的翻译时间拖了又拖。尽管我尽了最大努力，我仍然无法确定内容的权威性，大家最好仅仅当做一个故事，而对细节的正确与否请放过。发现过程

molecular surface of ubiquitin

现在回想泛素的发现，不能不提到两个先驱性的研究。泛素的发现最早要回溯到半个世纪前，1953年，Simpson 利用当时普及的放射性同位素进行代谢实验，发表了“生物细胞中的蛋白质分解中需要代谢能量即需要ATP的加水分解”的论文。但是，这个划时代的研究，在以后的很长一段时间里，被人忽视了。在当时热力学的世界观中，加水分解反应是产能反应，与需要能量的合成反应不同，这个过程是不需要能量的。另一个先驱性的研究是Goldberg等的论文（1977），他们报道在试管内再现Simpson所观察到的现象。这篇论文唤醒了在图书馆底沉睡的Simpson的发现。Goldberg等报道网织红细胞的提取液中加入ATP显著促进了蛋白质的分解，也就是伴随着蛋白分解有能量的消耗。这个发现中，选择网织红细胞是独具慧眼的。Goldberg等注意到网织红细胞向红细胞最终分化时候，不再需要的核，细胞器，溶酶体等细胞内的蛋白质在细胞内快速分解，也就是在蛋白质合成活跃的网织红细胞中，其分解活性也非常高。可以这么说，这个选择决定了一切。实际上，如果不是在网织红细胞的提取液中加入ATP，离体进行Simpson 的实验观察，泛素的发现可能还要等上好多年。ATP依赖性的蛋白分解在在体情况的发现，暗示了其生化学的可能机制。

上面的研究和其他关于蛋白质分解的不可思议现象开始吸引人们的目光。1960年代前期，发现了充满了加水分解酶细胞器--溶酶体，因此其被认为蛋白分解的主要器官。但是溶酶体的非选择性破坏方式难以说明在细胞器中寿命和表达水平千差万别的蛋白质个体间的矛盾。不过在当时，这只是少数意见并逐渐销声匿迹了。但在70年代，随着溶酶体机能抑制剂的开发，经过这些试剂处理过的细胞仍然有恒定的蛋白质分解难以抑制，表明了存在与溶酶体不同的蛋白分解系统，基于这些观察，当时称之为“非溶酶体的蛋白质分解系统”。没过多久，这个“非溶酶体的蛋白质分解系统”与前面所提到的“ATP依赖性的蛋白分解系统”便合二为一了。

为了保持溶酶体和细胞器内的酸性pH值，需要代谢能量，但这些能量是来自膜型的ATP泵（ATPase）的作用，与Goldberg等所观察到的细胞质的能量消耗的机制是完全不同的。实际上，像大肠杆菌这样的不含细胞器的原核生物的蛋白质分解也是需要代谢能量的，由此明确了ATP依赖性蛋白水解酶系和溶酶体系统是相互独立存在的。接着，在大肠杆菌内发现了ATP依赖性的蛋白水解酶的Lon酶(共有丝氨酸蛋白水解酶和ATP泵酶结构的多功能酶)。Goldberg等人从Lon酶的经验出发，坚信真核细胞中也存在ATP依赖性的蛋白水解酶，而在当时，发现并建立了网织红细胞系统的Goldberg团队对探明ATP依赖性机制也拥有绝对的信心，但在这场大戏中确有意想不到的剧情出现，将他们所预想夺取到的“探明在真核细胞中ATP依赖性的蛋白质分解机制”的光荣全部夺走，打破Goldberg团队美梦的就是巨星Hershko和Varshavsky.从APF-1的认定到泛素的发现

Hershko在60年代后期，在以倡导“诱导酶”而闻名的Tomkin研究室中报告了类固醇激素诱导的酪氨酸转移酶的半衰期显著缩短，其分解代谢需要能量。1971年，他回到了祖国以色列，继续进行蛋白质分解的研究，1977年受到使用网织红细胞的Goldberg等人的“ATP依赖性的蛋白分解系统”等相关论文的启发，同当时是研究生的Ciechanover一同进行探明其机制的工作。他们采用化学方法分离，纯化网织红细胞提取液中的阶段性的相关因子。很快的，在1978年得到了通过DEAE-cellulose方法的“阶段1”和采用吸附高浓度盐析的“阶段2”。幸运的是，这些操作只是通常的为了将红血球内大量的血红蛋白除去的生化学解析方法。阶段1和阶段2单独几乎难以见到ATP的促进效应，但当二者混合时，可以观察到ATP的促进效应。这个结果，显示了ATP依赖性的蛋白质分解路径是复合的，并以简报的形式刊载在BBRC(1978)上。他们将这篇小论文作为自己最值得自豪的业绩，即便在现在的讲演中，也常常提及。

此后不久，在阶段1中成功提纯ATP-dependent proteolysis factor(APF-1)。APF-1是热稳定性很好的小分子蛋白。当时推想，APF-1是阶段2内存在的尚未认定的蛋白水解酶的活化因子，采用I125标记的APF-1以检测其相互作用的分子。但结果出现了令人惊奇的现象，125I-APF-1是以高分子梯状出现的，而且明确了这个修饰反应在ATP加水分解反应中是必要的。现在这个现象作为聚泛素化的现象是很自然的事情，但在当时不难想象他们惊讶的程度。与原来的预想不同，1980年，APF-1被认为是底物蛋白质与所消耗的能量共价结合的产物。

现在有必要介绍一下泛素的研究历史，最初在1975年，Goldstein把它当作胸腺激素的一种发现的，但不久就明确了其不过是标本中混入的物质，也就是说，泛素是一种“被错误发现的分子”。但是正是在这个研究，创造了“泛素”这个名字得以流传史册。Goldstein等人，为了强调这个物质在所有的组织细胞中普遍存在，即其普遍性（ubiquity）,称其为泛素（ubiquitin）。在1977年，Goldknopf和Busch在细胞周期的研究中认定了在染色体的组蛋白2A中与其异肽链结合的分子为泛素。这篇“泛素与蛋白质共价结合”文章为明确泛素修饰反应机制带来了光明。接着，在1980年，Hershko与其共同研究者一道证明了APF-1和泛素是同一物质。再次验证了泛素的功能。

Hershko的泛素假说

很快Hershko和Ciechanover提出了泛素在蛋白质分解中所起的基本作用的假说：泛素通过E1（活化酶）,E2（结合酶）,E3（连接酶）的多级反应，与目标蛋白共价结合，多数泛素分子枝状连接，形成聚泛素链，而聚泛素链成为蛋白水解酶攻击的标记，被捕捉到的目标蛋白被迅速的分解。这个“泛素假说”后来得到广泛的称赞。这个假说的要点在于代谢能量是泛素活化所必须的，从概念上讲，ATP的消耗在了蛋白分解的信号形成上了。这个假说，对于Goldberg等人所预想的ATP依赖性的蛋白水解酶的概念完全不同，这种对能量依赖性蛋白质分解机制的解释不亚于晴天惊雷。有必要说明的是，这一系列的研究的是由生物化学方法所取得的，而和当时蓬勃发展的分子生物学技术并无关联。在Hershko和Ciechanover提出泛素假说的最初5年间竟然没有竞争对手的出现，这在和平年代里是极为罕见的。当然，这也与当时大家都难以相信这种“当时难以想象的现象”有关，对于他们的假说的可信度人们总是投去怀疑的目光。这也是独创性到达了超世的境界，高处不胜寒的典型例子。但这种独创性过高的同时也常常带了些不幸。由于其超出常识，Nature,Science等世界超一流的杂志也不相信他们的发现，在很长一段时间内拒绝刊登。

Varshavsky的遗传学的研究

对于泛素系统离体作用的证明中，贡献最大的是Varshavsky和他的共同研究者，其门生很多，（Finley, Jentsch, Hochstrasser 等），现在仍然作为这个世界的带头人活跃着。Varshavsky在1977年，从原苏联莫斯科染色体研究所移居到了美国波士顿的MIT（麻省理工）。当时他主要在进行染色体的研究，由于这个关系，他注意到了Goldknopf和Busch关于泛素修饰的报告，并且围绕泛素化的组蛋白H2A的染色体相关机能进行了研究。以这个为契机，1980年左右，Varshavsky开始使用出芽酵母的逆遗传学技术对泛素系统进行研究。接着，将Hershko等在生化学所认定的E1,E2,E3等酶群所对应的酵母基因一个一个的分离出来。这些研究将明确了泛素链作为细胞体内实际分解信号的机能，将“泛素假说”的假说在文字上去掉了。同时他们以一连串的遗传学的研究取得了关于泛素系统相关的许多前瞻性的研究成果。在当时，这一连串在Nature, Science, Cell杂志上发表的论文，在5年间席卷蛋白质分解的世界。考虑到他们的研究对后来人的影响，他们的工作是值得大加赞扬的。

蛋白质水解酶体的发现

作为精彩的范例，“泛素假说”从能量依赖性的蛋白质分解机制的观点来看，仍然有一个重大的缺陷，这就是泛素修饰只是ATP消耗的一个装置而已。1983年，笔者和Goldberg通过证明泛素修饰后的蛋白质分解仍然需要ATP的加水分解，因而主张“在蛋白质分解的过程中ATP依赖性的2段学说”。也就是说，虽然已经证明泛素以能量依赖性的信号附加机制，作为蛋白水解酶的攻击标识这个概念是正确的，但是实际上泛素修饰后的蛋白质分解仍然需要能量。这个假说的要点在于作为第二个ATP的消耗的分子机制，与原核生物一样，真核生物也存在着同样的ATP依赖性蛋白水解酶。这意味着在泛素登场前Goldberg的预测，一半是正确的。这个推断带来了称为蛋白水解酶体的ATP 依赖性的蛋白水解酶的发现。蛋白水解酶体最早出现在科学杂志上是1988年，但搞明白它的分子结构是在10多年以后。花费如此长的时间的理由在于这个酶体是一个分子量达到250万，总的亚基数达100个的生命科学史上最大最复杂的分子集合体。

蛋白质水解酶体是和已知的蛋白水解酶从概念上完全不同的新奇酶体，它的发现路程，可以称得上是一部电视连续剧。笔者作为这个酶体发现及其之后的研究进展的当事人之一，很遗憾将不能在这里讲述“蛋白质水解酶发现故事”，不过，有兴趣的读者可以去看看我的个人主页

泛素生物学研究的导火线

本文讲述的不过是泛素发现的故事，对于其后泛素研究的进展，是难以用一言两语概括的。有关泛素依赖性蛋白质分解系统的生物学飞跃发展，而由这种突破所带来的是发现与其相关的疾病和患者也是愈来愈多。本文只想记述有关其生物学发现前驱性研究的一个例子。1980年，在进行细胞周期研究的一个日本团队（东京大学名誉教授山田正笃等）分离了可以诱导染色体异常凝固的温度感受性的变异细胞ts85，并报告了在将这个细胞进行非限制温度下培养时发现修饰组蛋白H2A的泛素消失。当时，对组蛋白泛素化研究的Varshavsky，注意到了这篇论文，获得了ts85细胞，证实了ts85细胞存在泛素活化酶E1的变异，并使用这种细胞证明了泛素参与短寿命蛋白质分解的。这篇1984年的报告是最初关于泛素系统在细胞内生理机能的里程碑式的论文。同时对ts85细胞研究也成为了研究泛素在控制细胞周期中重要性的重要手段。

1983年，Hunt发现了在细胞分裂期间周期性变动的蛋白质CyclinB, 接着在1991年，由Hershko团队和Kirschner各自独立发表了CyclinB的周期性分解和泛素依赖性蛋白质分解系统相关的论文，细胞周期的研究从此掀开了新的一页。接着，Hershko通过生化学的方法分离出CyclinB泛素化的E3连接酶，命名为cyclosome。这个多少有些夸大其词的名称来自能够检测到泛素化的CyclinB与其有20S的巨大分别。但是cyclosome最初也被投以怀疑的眼光。“所谓E3酶会不会是膜或是其他什么的尚未认定的分子的结合的产物呢？”等等疑问不绝于耳。而在1996年，出现了将这些疑问完全打消的事件。世界上几个不同的研究团队探明了cyclosome也称为APC(anaphase-promoting complex)的分子结构。其结果探明了APC是由10几个亚体构成的巨大分子复合体。现在成这个酶为APC/C。接着，京都大学的柳田充弘教授和Kim Nasmyth通过分离正在分离的染色体中异常诱导的酵母基因组，明确了APC/C构成亚基和其多数情况下的靶分子。这是证明在细胞周期控制中，泛素依赖性的蛋白分解系统的重要性的决定性事件。这个结果揭开了ts85细胞在非允许温度下染色体异常凝固的谜团，也使得对细胞周期M期，也就是染色体分配的机制的研究到达了分子水平。在以后对细胞周期的研究中，泛素系统的重要性也变得愈来愈重要。特别是SCF和Mdm2等新泛素连接酶的发现，对它们的研究，证实了在细胞周期的顺利进行中，check point的调控中泛素依赖性的蛋白质分解的中心作用。这些结果，确立了细胞周期是由蛋白质的磷酸化反应与泛素控制的蛋白水解控制的概念，这被称为近年来癌研究的最大成果。

其后对泛素的研究

距离1984年Finley, Ciechanover, Varshavsky 使用ts85细胞，在Cell杂志上发表了“泛素与细胞内蛋白质分解相关”的文章已经20年了。202_年，Cell杂志为了纪念这个发现，刊登了当事人的回忆文章。按照与这个发现有关的Pickart的回忆，1984年与泛素相关的文章不足100篇，202_年已经超过了1000篇。这也从侧面反映了泛素研究的飞速发展。而且在生命科学领域的顶级杂志Nature, Science, Cell中，每期都登载有“泛素话题”，现在关于泛素的研究仍然处于未见衰减的快速发展中。泛素—蛋白水解酶体作为决定体内众多生体反应能够快速，顺序，一过性，单向进行的合理手段，在细胞周期，凋亡，代谢调节，免疫应答，信号传递，转录控制，质量管理，应激应答，DNA修复等生命科学中众多领域起到了中心的作用，已经成为了难以动摇的事实。

对泛素的研究也取得了意想不到成果。举一个例子，最初提到的组蛋白的泛素化的研究中，也清楚了泛素也具有除了蛋白质分解外的机能，例如，现在已经探明，在胞饮，小泡运输等的选择，病毒的出芽等细胞内的物质流通系统，或是DNA修复，翻译控制，信号传递中，泛素是起到了信号分子的作用。再举一个例子，细胞存在着许多类似泛素分子（即泛素样蛋白质），它们独立形成了巨大的“蛋白质的由蛋白质进行的对蛋白质翻译后的修饰系统”。它们对通过基因信息的增幅基因的进行控制，能够发挥基因模体上没有的功能。更令人惊讶的是，泛素相关联的基因群，占基因总数的2-3%。泛素，真的是难以说是一种普通的蛋白质。

泛素的发现中做出贡献的Hershko, Ciechanover, Varshavsky在202_年被授予Albert Lasker Award。ershko, Goldberg, Varshavsky等所发起的FASEB Summer Conference “Ubiquitin and Protein Degradation” 对泛素的研究进展有重大贡献。第一届在1989年，以后隔年召开，202_年为第8届。第一届的时候，参加者主要是上面3位伟人与其弟子。不过是泛素研究者的小型聚会。现在，这种情况已经改变，参加者半数以上是笔者不认识的年轻研究者。加之从202_年开始，由CSH symposium组织的“泛素之家”，今后，这两个会议将交替每年举行。而且关于蛋白水解酶将于202_年在Clermont-Ferrand(法国)举行第6届Proteasome Workshop。这些定期的国际会议以外，Keystone Symposium和EMBO workshop还对泛素话题频繁举行不定期的会议。从这些情况来看，现在泛素的正处在蓬勃发展的时期。但令人遗憾的是，高潮之后的世界将是怎样的，仍然是未知的。果真能够给生命的理解带来福音么，或是仍然徘徊在谜乱的深渊。对于笔者个人来说，虽然并不指望过长的寿命，但想在泛素的研究看见完结的曙光时告别这个世界。

泛素影响编辑

诺贝尔化学奖

202_年Hershko, Ciechanover, Varshavsky获得Albert Lasker 基础医学奖。这个奖被称为其获得者的一半将获得诺贝尔奖，从这个时候起，泛素开始被视为诺贝尔奖的候选者。在第二年也就是202_年，以“Regulation of cellular function by the ubiquitin-proteasomesystem”为题目的第34回诺贝尔学会在斯德哥尔摩的Karolinska研究所召开，这次会议除了Hershko, Ciechanover, Varshavsky，Goldberg等人，还召集了细胞周期，免疫，神经等关于这方面研究的专家。接着，就如大家所知道的那样，202_年，Hershko, Ciechanover, Rose 等3人获得了诺贝尔化学奖。

对于这个诺贝尔奖的获得，无论是当事人还是相关领域的研究者都是既欢迎又惊讶的。因为竟然“没有Varshavsky而是Rose”，“不是医学生理学奖而是化学奖”。

第二篇：泛素—蛋白酶体与蛋白酶体抑制剂

泛素-蛋白酶体及其抑制剂

沈子珒许啸声李稻审校

上海交通大学医学院病理生理学教研室

摘要：蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素—蛋白酶体（UPP）是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系，参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡。蛋白酶体是一个由20S催化颗粒、11S调控因子和2个19S调节颗粒组成的ATP依赖性蛋白水解酶复合体。蛋白酶体的活性状态对细胞功能正常维持是非常重要的。26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛素化和泛素化蛋白识别。蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能，尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。同时，利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。蛋白酶体的抑制剂可分为天然化合物和合成化合物两类，其中Bonezomib（Velcade，PS-341）是近年研究较多的一种蛋白酶体抑制剂。

关键词：肿瘤

蛋白酶体

泛素蛋白酶体抑制剂

PS-341

泛素—蛋白酶体通路（Ubiquitin–proteasome pathway，UPP）的蛋白酶体（proteasome）是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体，蛋白酶体沉降系数为26S，故又称26S蛋白酶体。蛋白酶体水解蛋白的前提是靶蛋白的泛素化。在UPP中，各种靶蛋白质泛素化后，先被26S蛋白酶体的19S亚单位识别，随后泛素化靶蛋白脱泛素链和变性，进入20S亚单位的筒状结构内被降解成3~22个多肽。由于蛋白酶体具有精确降解细胞内各种目的靶蛋白，进而参与基因转录和细胞周期调节，以及受体胞吞、抗原呈递等各种细胞生理过程 [1]。因此，应用蛋白酶体抑制剂改变其酶切位点活性已成为抗肿瘤治疗的研究热点，蛋白酶体是影响和改变细胞功能重要的目的靶标。

1．蛋白酶体组成 1979年，Goldberg等首先报道在大鼠肝脏和网织红细胞中存在一种分子质量为700 kD的受ATP激活的中性蛋白水解酶。此后，一些在形态、功能及免疫学特征上与之相同的颗粒通

[2]过不同途径被分离出来，被统一命名为蛋白酶体。在真核生物进化中，蛋白酶体具有高度的保守性，其简单形式甚至存在于古细菌和真细菌中。真核细胞内的蛋白酶体分布于胞质与胞核内，有的与内质网或细胞骨架相结合，约占细胞蛋白质总量的1％。有功能的26S蛋白酶体是由20S催化颗粒（catalytic particle, CP）、11S调控因子（11S regulator）和2个19S调节颗粒（regulatory particle, RP）组成，其分子量为2.4MD，是ATP依赖性蛋白水解酶复合体。

1．1 20S催化颗粒（20S CP）

人类蛋白酶体CP的沉降系数为20S，分子量700~750kD。它由α环和β环组成，每个环各有7个相同的亚单位，分别以α1-7β1-7β1-7α1-7顺序排列成圆桶状结构，20S CP中间由两个β亚单位环组成。几乎所有β亚单位都含有一个N 端前导序列，尽管此序列在20S CP装配过程中被切除，但在引导真核生物β亚单位的正确折叠以及β与α亚单位的组装中有重要[3]作用。当β亚单位的N端前导序列被切除后，Thr残基被暴露出来，Thr是酶的活性位点，分别存在于β环的内表面，使β亚单位具有类似的丝氨酸蛋白酶的催化作用。例如，β亚单位N端的折叠方式允许Thr的-OH对底物发动亲核反应形成半缩醛，而Thr的α-NH3可代替丝氨酸蛋白酶中His的咪唑基作为质子受体。此外，活性位点附近的一个Lys残基与特定的丝氨酸蛋白酶中一样，也起着催化剂的作用。目前认为，在20S CP内起催化作用的亚单位主要是

1、

2、5。不同的β亚单位的催化活性尽管不同，但能互相协调使蛋白酶体具有多种蛋

2．2 靶蛋白脱泛素化

泛素化也是一个可逆的过程。已经发现真核细胞内存在多种脱泛素酶(DUB)，能够水解泛素和蛋白质间的硫酯键。DUB可分为两类：一类是泛素羧端水解酶，水解泛素C端的连接小肽，也参与由泛素前体产生泛素单体的过程；另一类是泛素特异性加工酶，参与去除泛素化蛋白上的多聚泛素链，从而防止泛素化蛋白蓄积[13]。当蛋白酶体功能受抑制时，泛素化蛋白水解减少，蓄积的泛素化蛋白可出现脱泛素，如泛素化c-JNK激酶水解减少时，蓄积的泛素化c-JNK激酶可过脱泛素途径使c-JNK激酶复活，结果导致c-Jun的磷酸化增加，从而增加核转录因子AP-1的DNA结合活性，使Fas表达增加。

3．蛋白酶体抑制剂

由于蛋白酶体活性状态对细胞执行不同的功能是非常重要的，因此蛋白酶体将成为影响细胞功能的重要药物靶标，而其抑制剂有可能成为抗肿瘤的先导药物

[14]

[13]

。实验也证实，恶性增殖细胞对蛋白酶体阻断的敏感性比非肿瘤细胞更为强烈，如乳胞素(Lactacystin)对正常的淋巴细胞无明显的作用。Masdehors等人发现B-CLL细胞中，ChTL活性水平是正常淋巴细胞的三倍，其蛋白的泛素化水平也高于正常细胞[4]。蛋白酶体的抑制剂可分为天然化合物和合成化合物两类。

3．1 天然化合物

3．1．1 3,4-二氯异香豆素(DCI)DCI是丝氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂。近来发现，DCI也能抑制20S CP几种肽酶，如ChTL活性。由于DCI在抑制蛋白酶体的ChTL活性时，也能激活20S CP的酪蛋白酶活性和其他的肽酶活性，因此是一种选择性较差的抑制剂

[15]。

3．1．2

乳胞素(Lactacystin)

乳胞素是链霉菌属的天然代谢物，是一种选择性的20S CP抑制剂，具有抑制细胞周期和诱导神经母细胞分化的功能。乳胞素的活性位点可能涉及其内酰胺环上的甲基和异丁基侧链[15]上的第二个羟基。痔疮偏方乳胞素及其活性中间体的β-内酯可选择性和不可逆地结合于蛋白酶体的5亚单位，从而抑制蛋白酶体多种肽酶活性，其中ChTL活性最先被抑制，TL和PGPH的活性抑制较慢，丝氨酸和酪氨酸蛋白酶活性则不受抑制。Qiao等人发现，乳胞素可以阻止动物和人类的结肠肿瘤形成，并通过脱氧胆酸抑制p53降解，导致核内p53积聚和相应的促凋亡基因的表达[16]。

3．1．3 Aclacinomycin

Aclacinomycin是一种Aklavinone化学结构，抑制蛋白酶体的ChTL活性，对组织蛋白酶B无抑制效应，能激活胰岛素，但对calpain作用范围较小

[14]。

3．1．

4Eponemycin

Eponemycin能以共价键方式结合到20S CP的 

5、5i 和1i亚单位，选择性抑制蛋白水解酶活性，进而抑制ChTL活性。当Eponemycin浓度上升到50 nmol/L，也不抑制其他蛋白酶（calpain、组织蛋白酶B、木瓜蛋白酶、胰岛素、糜蛋白酶）的活性[14]。

3．1．

5PR-39

PR-39是一种富含精氨酸/脯氨酸的多肽，它能可逆性与蛋白酶体的7亚单位结合[14]。3．

2合成化合物

3．2．1 醛基肽

醛基肽一类蛋白酶体抑制剂，其中包括：MLN-519、MG-132、CEP-1612、CVT-634等。多数醛基肽抑制剂可以抑制20S CP中ChTL活性，阻止蛋白酶体对泛素化蛋白的降解。随后研究表明，怎么减肚子此类蛋抑制剂的P2和P3位置均为疏水性氨基酸，如Ac-Leu-Leu-Nie-H和Z-Leu-Leu-Phe-H。通过对Z-Leu-Leu-Xaa-H的研究表明，当P1位置为Leu或Phe（疏水性氨基酸残基）时，其抑制活性最强。目前认为，MG-132（Z-leu-leu-leu-CHO，三肽基乙醛）

[5] Knowlton JR, Jolnston SC, Whitby FG, et al.Structure of the proteasome activator REGalpha(PA28alpha).Nature.1997;Dec 11;390(6660):639-43.[6] Wilke S, Chen WF, Magnusson RP,.Properties of the beta subunit of the proteasome activator PA28(11S REG).Arch Biochem Biophys.202_;Dec 1;384(1):174-80.[7]Schwartz A L, Ciechanover A,.The ubiquitin-proteasome pathway and pathogenesis of human diseases.Annu Rev Med, 1999;50:57-74.[8] Strous GJ，Govers R．The ubiquitin—proteasome system and endocytosis．Cell Sci ,1999；112：1417-1423.[9]Skowyra, D., et al.(1997).F-box proteins are receptors that recruit phosphorylated substrates to the SCF ubiquitin-ligase complex.Cell 91, 209-219.[10]Hicke L．Gettin down with ubiquitin：turn ing off cell—surface，receptors．transporters and channels．Trends Ce ll Biol 1999；9：107-112.[11]Koepp DM, Harper JW, EledgeSJ,．How the cyclin became a cyclir：regulated proteolysis in the cell cycle.C 1999；97：431-434.[12] Kwon YT, Kashina AS & Varshavsky A,.Alternative splicing results in differential expression, activity, and localization of the two forms of arginyl-tRNA-protein transferase, a component of the N-end rule pathway.Mol Cell Biol 1999: 19:182–193.[13]Wilkinson, K.D., Ubiquitination and deubiquitination: targeting of proteins for degradation by the proteasome.Semin.Cell Dev.Biol..202_;11: 141-148.[14] Julian A,.The proteasome: A suitable antineoplastic target.Cancer, 202_;4: 349-360.[15] Skata N.Dixon JL,.Ubiquifin-proteasome-dependent degradation of apolipoprotein B100 in vitro [J].Biochem Biophys Acta, 1999;1437(1)：7I一79.[16] Qiao D，Gaitonde SV，Qi w，et a1．Deoxycholic acid suppresses p53 by stimulating proteasome-mediated p53 protein degradation．Carcinogenesis, 202_;22(6):957-964.[17] Desai SD．Li TK，Rodriguez Bauman A，et a1． Ubiquitin／26S proteasome-mediated degradation of topoisomerase I as a resistance mechanism to camptothecin in tumor cells.Cancer Res, 202_;61(15):5926-5932.[18] He Q，Huang Y, Sheikh MS,．Proteasome inhibitor MGI32 upregulates death receptor 5 and cooperates with Apo2L／TRAIL to induce apoptosis in Bax-proficient and –deficient cells.Oncogene，202_;23(14): 2554-2558.[19] Kim OH，Lim JH，Woo KJ，et a1．Influence of p53 and p21Waft expression on G2／M phase arrest of colorectal carcinoma HCT116 cells to proteasome inhibitors．Int J Oncol, 202_;24(4): 935-941.[20] Zavrski I, Jakob C,et al.Proteasome: an emerging target for cancer therapy.Anticancer Drugs, 202_ Jun;16(5): 475-81.[21] Vorhees PM，Dees EC，O Nell B，et a1.The proteasome as a target for cancer therapy．Clin Cancer Res, 202_;9(17):6316-6325.性细胞分化模型发现诱导分化治疗白血病的药物靶标（2002CB512806）负责人。编辑：您好！，得到你们的反馈，十分感谢。

沈子珒和许啸声是在读硕士学生，在上基础课期间，结合我们的研究方向写了本篇综述，可能存在不足。

我们教研室主要研究方向是肿瘤发病的分子机制和药物的靶基因探讨。承担《基于生物信息学的药物新靶标的发现和功能研究》的国家973项目。

现按贵刊要求把材料寄出，20元审稿费通过邮局寄出。

谢谢！

上海交通大学医学院病理生理学教研室 202_．03．20

第三篇：网课背后的故事

网课背后的故事

各位家长对网课的期待，可能经过这次疫情之后，就慢慢消减了。因为刚开始不过三五天时间，就有家长说一时要买电脑，一时又要打印机什么的，忙得不亦乐不说，还没有什么效果。

各家的小神兽们对网课的好奇心，经过这次疫情会不会消减，甚至降到冰点。这得视各自情况来定，有的家长严防死守着孩子听课的，神兽有可能就没有什么积极性了，再加上网课也有作业，而且有可能不比平时上课少，自然就没有期待，至于会不会降到冰点，那还有待返校后进一步调查；至于那种家长时间也不够，特别是最近一段时间，随着家长们陆续返回工作岗位，神兽们可以在装模作样听课的同时，偶尔也可以放松一下，或者干脆借机玩一下，所以这类神兽对于网课的期望值应该还是蛮高的，其兴趣也可以持续一段时间。

至于老师对于网课是什么态度，很多人不知道。以为老师们在家里是一件非常舒服的事，而且还可以公私兼顾，没有一点浪费，因此，在很多人眼里，老师实在是一种再好不过的职业。既可以照顾家庭，打点老公（老婆）孩子，还可以在上班，家人高兴，自己舒坦。

事实的确是这样吗？下面我们一起来听听老师上网课背后的故事吧。

故事一：第一次上网课的尴尬

网上上课，不仅对某些学生是头一回，对很多老师来说也是头一回，他们中的很多人，特别是那些年纪大一点的老教师，连直播都没看过，却没想到自己有一天干起了直播！

这些天，因为上网课还闹出了不少心酸又好笑的故事：

有的老师上了一上午的课，却忘记了开声音，或是讲了1个多小时，结果发现“上课”没点击。因为在学校即使没人指导，也有同事可以请教，而在家里上网课既没人指导，更没人可以请教。所以，有个老师的日记里写道：自己弄了半天还没走进直播间，神兽们则早已一片喧哗了，不知道老师出了什么事，还以为老师把时间弄错了。

有的老师写好教案，做好了PPT，把学案准备好，通过网络分享到班级群，梳洗打扮一番……一切准备妥当之后，打开电脑，结果上课系统崩溃了；有的老师回乡下老家过年了，回不去又没信号，只能去山顶架天线，拿着电脑满山跑……

还有的没带电脑回家，直接用手机上网课。开着满级的美颜，还不断被家人打断。有的家里老人不理解，他们无法想象没有学生怎么也能上课？有的甚至直愣愣地在旁边监督，看你是不是说的假话。

故事二：十八线主播的辛酸

随着病毒的快速传播，疫情的持续蔓延，老师们响应“停课不停学”的号召，摇身一变活生生地被逼成了十八线主播。

刚开始，很多人不懂十八线主播是什么意思，还以为是蛮光荣的事。只有老师们知道，他们恨死这新冠病毒了。好端端的人民教师竟然成了一个不入流的十八线。

到底什么是十八线主播呢？如果不加前缀，初听是蛮牛气的一个名词，它来源于明星。人气高的我们称之为一线明星，人气稍差的称为二线明星，十八线，到了哪里，也就不言而喻了。即不怎么有名气，或者基本上没有名气的。

一线与十八线之间，这跨度实在太大了。不仅名气上差得远，收入上更是明显。所以，这光荣的人民教师在病毒面前，简直一文不值了。

不仅如此，累死累活，忙活了半天，效果还差得很。有老师甚至这么写道：

今天失眠了，其实当我刚知道停课不停学是需要我们上直播课的时候我就在想，这是一次真正的家校合作，是对孩子们自主管理得历练，也是对家长们教育观念的考验。

我检查完三个班的作业到了十一点，又在想学生们上了一天的网课，怎么让孩子们即提高效率，又可以劳逸结合，准备安排课间做眼保健操，听音乐等，看到了钉钉群的群运动准备让孩子们每天做运动呢。

看到好多负能量，觉得这一天更累了，对于我们这种十八线的女主播，挖空了心思让课堂变得有意思，把重点用最容易懂的形式展现出来，生怕在直播课上落下每一个孩子。

故事三：十八线女主播+二宝妈妈的累与泪

网课不像在学校，有相应的学习气氛和环境，更需要孩子自己管理自己、自主学习的能力，而家长们在这个特殊时期相信也收到很多班主任的信息和电话，可临到上课时，家长和孩子怎么没有在直播间？

有的十八线主播百思不得其解。不是前一天都说好了的吗？有家长反映，去听名师的课了，可名师的课效果怎样呢？不少学生反馈信息说：名师的课好高深，语速好快，像我们这种乡镇中学的孩子根本跟不上人家的节奏啊。于是，又得补课还不说，而且效果也不怎么样。还有的家里有两三个孩子，家长都忙晕了，还有的反对直播教学，网上打卡，有的甚至直接说老师不应该上直播课。

其实，老师更辛苦，即便只是做微课，如果操作不熟练，家庭环境不好的话，做出来效果也不好。不是有杂音，就是录制不到位。有时一个十几分钟的微课得反复录制好几遍，最多的得花了几十个小时，还得写出完整的教案，设计作业，每一个环节都不能忽视。

十八线女主播也不仅仅有家啊，也有大宝二宝啊，有的甚至还当班主任。那就更不止饱含辛酸了，说出来的可都是泪啊。

女主播家的二宝正是捣蛋的时候，又不懂理。她说：一边要辅导大宝完成作业，带她听网课；一边自己要当主播，在网上教学；一边还要带二宝。每次大宝正说着：“妈妈妈妈，快点告诉我，这个单词不会读啊。”那边二宝又叫：“妈妈妈妈，出去玩玩啊。”

你刚拿着手机准备上网课，二宝又过来抢手机了。正准备打点二宝，各种“嘀嘀嘀”，“嗒嗒嗒”又此起彼伏，真是疲于应付。最后，不仅感慨：不是哪吒的我们，还是尽快复课的好啊。

第四篇：纳兰背后的故事

纳兰，他惊艳的不仅是一段时光

拨开历史厚重的帷幕，穿过层层历史的烟尘，我看到了，那个充满传奇的惆怅男子，那个才华横溢，生于显赫的世家，却无半点世俗的铜臭，身处官场，行走于仕途，心却游离于喧闹之外，清高如山间明月的文人——纳兰容若，纳兰，一个光听着就觉得很美的名字，便和容若一样，充满着古典韵味。

历代文学，都说唐诗宋词，殊不知，在清代还有惊若翩鸿一般的词人，纳兰容若，我相信他惊艳的岂止是一段岁月啊，那将是永无止尽的一段惆怅，将他的欲说还休的心事道尽……

“人生若只如初见，何事秋风悲画扇。等闲变却故人心，却道故人心易变。”好一个人生若只如初见啊，纳兰家族贵为皇亲国戚，可以说一生注定是富贵荣华，繁花著锦的。抑他的玩伴不多。只有表妹一人适合他那文静的性格和吟诗填词的癖好。“郎骑竹马来，绕床弄青梅”，表妹弹的一首好琴，容若能写一流词章，而那些美丽无伦的词句本来就是要跟着琴声而入乐歌唱的。但是上天往往不会按照这青梅竹马的剧情一帆风顺继续下去，如果说爱情本身就是要经历些坎坎坷坷才能幸福的话，那摆在容若面前的鸿沟足以使他绝望，因为皇帝选妃，凡适龄女子皆入宫选秀，从此表妹一入宫门深似海，从此萧郎是路人。

流光易逝，流水易残。爱过方知情重，只是伊人已成梦。在一次国丧中，容若混入皇宫，见到了表妹，曾经的刻骨铭心却无从说起，终于天人悬隔的结束。在失去她之后，那些春来秋往，显得格外的凄凉，以致凉透了一颗落寞的心，你不禁叹息：“沉思往事立斜阳，当时只道是寻常。”这样完美的意念，这样深浓的情意，轻轻点破人心。

消不完的伤，道不完的情，布满苍苔的历史上有着他的海誓山盟，那是一段风花雪月的曾经。余下的只是敬其人，爱其词，写零碎言语聊以寄情。

“须知名士倾城，一般易到伤心处。柯亭响绝，四弦才断，恶风吹去。万里他乡，非生非死，此身良苦。对黄沙白草，呜呜卷叶，平生恨、从头谱。”后来的我，常常在想，若他能与表妹顺利的走下去，那我们现在还会不会读到他凄清婉恻的诗句；若他够洒脱一点，那么该是怎样的结局。

“非关癖爱轻模样，冷处偏佳。别有根芽，不是人间富贵花。谢娘别后谁能惜，飘泊天涯。”他自己是否也像诗里所说的那样，别有根芽，不是人间富贵花，而是落入凡尘中的仙人呢？

如今回首望去，那一场盛世繁华中，他如一朵青莲如梦似幻，而今浮云一片转瞬如烟散，再回首，却已过百年。伊人已逝，这世间再无那“自北宋以来，第一人”的那个赋词的纳兰公子了，不过，他却永远留在了我们的心间。

第五篇：手机背后的故事

手机背后的故事

默契是一种感应，是心绪和意念无约的投合。

百谷小溪蜿蜒东流，大海敞开坦荡的胸怀容纳；万丈瀑布飞泻直下，山川伸出颀长的双臂迎接。小草吐绿于狭窄石壁，阳光温暖雨露滋润；大鹏翱翔在辽远天空，白云烘托清风抚慰。

这，是大自然的默契。

我坚信人们的默契比大自然的默契更富有情趣。生活在大千世界的我们，应该追求一种默契的人生。

天地万物，绝非孤立，相辅相成。和谐而生是自然的真理，也是人间的真情。自然失去默契，即生态失衡，必然带来灾难；人间失去默契，当然勾心斗角，尔虞我诈，甚至带来战祸。在物欲横流的时代，每个人的心中难免浮动不堪，高科技的诱惑，权势的尔虞我诈使得我们迷失了方向，人与人之间的默契少了几分格调。不过，庆幸的是手机的产生又让我们的心灵更近了，高科技虽然不是有情之物，可是却让我们彼此多了几分遐想，亲人间的嘘寒问暖，情人间的密语绵绵，师生间的谆谆教导，朋友间的祝福关怀，让我们的默契变得更实在了。在这样的一个时代，那的确是太重要了。

梦是无形的，又是具体的；梦是虚无的，同时又无处不在。它涵盖一切，有时真实的如在眼前，有时荒诞得可笑。时空失去界限，善恶日趋极端。或思念旧时恋人或为痛苦所灼，时而甜甜蜜蜜，时而两股战栗，含泪俱下。偶尔微笑，转瞬忧愁覆面。穷苦时梦见白馒头，钢丝床和宽敞的房子，等富足时却连一个梦也没有了，你说怪还是不怪。

人生不也如梦一样，让人这一生都捉摸不透。不过有梦的人注定是一个完美的人，智慧的化妆师品味出了智慧人生，灵透的林清玄悟出了真正的人生。真的，如果不能在本质上崇高起来，任何装潢和修饰都只能流于苍白无力。生命，多么严肃的字眼，用生命化妆，让灵魂独具个性而耐人寻味。这恐怕就是热爱人生者的追求。

遥远的古代，多少人怀才不遇，他们不是没有梦想，只是碍于实际难以实现罢了。可是在这样一个信息的时代，我们不管远隔万水千山都能凭借一部手机来传达自己的意念。招聘求职中，我们可以免去来回的折返，轻松地与人联系事宜，不管我们的能力有多么弱，至少我们已经为自己争取了机会，这就已经是半个成功了。有梦的人生固然美丽，但只有手机所带给我们的实在的人生升华了这份美感，用生命化妆，在这个时代已经不再遥远，我们为拥有这样一部手机而变得更加热爱生活。

人世间爱为何物？爱的种类不同，但爱总归是一种深情。爱到深处让人心痛。拥有了爱，你便拥有了幸福。有了父母亲的爱，你便更加年轻，因为在父母的眼

里，你永远都是长不大的孩子；有了兄弟姐妹之爱，你会更加懂得品味竞争和学习；有了朋友之爱，你不再孤独，在凄冷的夜，一杯清茶，一包瓜子，朋友的话语是对你最大的安慰。如果你拥有了爱情，那么你就是世间上最幸福的人，你会变得更美，心中总有一个目标，不再孤独寂寞。

挽着父母的手上街，是很早以前的事了，和父母聊聊天，也常常被许多琐事耽误，家似乎远离了我的生活，父母也成了我生命中的看客。可有一个故事却揪着我的心，那个捧着母亲的心要送给心上人的孩子，听到母亲的最后一句话是孩子走好。多么感人的话语，每当听到这样一句朴素的话语，我便为人世间血的锁链而震惊。正因为有了感动，我们才有更多的对美的关注和对世界的热爱，才能是自我的灵魂更为洁净和纯洁。

当今的时代已经变得很疯狂了，我们要不断地奋斗，不断地追赶才能使自己立于不败之地，自然亲情之间的交流不再像以前那么纯真。但是亲人们会谅解你的那份无可奈何，手机的产生是划时代的，我们不必再用明月来寄托自己的相思，只需一通电话，便可以传达自己的无尽相思，虽然不能见到本人，但声音上的安慰已经远远足够。手机是那份血的锁链刻骨铭心。

手机带给我们了默契，使我们更加明了人间的和谐；手机帮助我们去逐梦，使我们拥有了通向成功的门票；手机让我们有了感动，使我们不再只是一个血肉之躯……