毒理学

第一篇：毒理学

第一章

1、食品毒理学(food toxicology)：借用基础毒理学的基本原理和方法，研究食品中有毒有害物质的性质、来源以及对人体损害的作用与机制，评价其安全性并确定这些物质的安全限量以及提出预防管理措施的一门学科，从而达到确保人类的健康目的。

2、目的：任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。

3、方法：a动物及其组织模型模拟实验，体内试验（整体动物），体外实验（游离器官细胞细胞器）b限定人体观察c群体流行病学调查

4、毒理学实验的局限性（课本）

5、食品毒理学是食品安全性的基础，毒理是因，安全是果。

1.有毒有害物质可分为几大类? 生物性、化学性和物理性。

2.食品中毒物的主要来源和途径。

（1）农药污染：有机氯农药、有机磷农药、氨基甲酸酯类农药、菊酯类农药等；

（2）工业三废污染：工业三废是指废水、废气、废渣。它们通过污染食品或通过生态系统在食物链中的迁移，造成在某些动植物产品中的富集，最终影响人体健康；（3）霉菌污染：霉菌对食品污染的危害，一是食品变质，二是产生毒素；

（4）兽药残留污染：有些兽药在使用后不易排泄，残留量高，从而使产品达不到安全标准，有些则是养殖户违反规定而造成不合格残留；

（5）运输污染：运输食品的火车不干净，或食品与一些有毒有害物品同车混合运输造成污染；（6）加工污染：主要是在加工过程中滥用添加剂，此外一些不良加工方式或不良包装材料也会造成有毒有害物质污染；

（7）事故性污染：食品加工企业或餐馆由于管理不善，工作马虎，误用或超量使用一些化学物质造成中毒事故。

第二章

1、在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。

2、一种化学物质能够造成机体损害的相对能力，称为该物质的毒性(toxicity)。

3、影响毒性的因素：剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）； 接触期限、接触速率和接触频率；（经静脉吸收是最多的，系数为1）

4、毒物的毒性分级：剧毒，高毒，中等毒，低毒，实际无毒，无毒

5、化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒性反应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

6、外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。

7、剂量：即可知机体接触化学物的量或在实验中给予机体受试物的量

8、效应(量反应，effect)，即生物学效应，指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应也称为量反应。

9、反应（质反应，response）：

指接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例，生物学效应常以阳性、阴性等表示，为质化效应或称计数资料。

10、剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与其在个体中发生的量反应强度之间的关系。

11、剂量－反应关系：表示化学物质的剂量与其在某一群体中质反应发生率之间的关系。

12、致死剂量或浓度

指外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。

13、半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

14、绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

1.LD50：半数致死剂量，是指引起受试动物组中一半动物死亡的剂量，也称致死中量。2.LD0：最大耐受剂量（MTD），指全组受试动物全部存活的最大剂量。

3.NOEL：未观察到作用剂量也称最大无作用剂量（MNED）或未观察到损害作用剂量（NOAEL），是指受试物在一定时间内，以一定的方式和途径与机体接触，根据现今的认识水平，用目前最灵敏的进侧方法和观察指标，未检查出对动物造成血液型、化学性、临床或病理性改变等损害作用的最大剂量，即未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现任何异常反应的最高剂量。

4.ADI：每日允许摄入量，指人终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。

5.MRL：最高容许残留量，也称最高残留限量，是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含量。6.RfD：参考剂量，是环境介质中，外源化学物质的日平均接触剂量的估计值。

7.BMD：基准计量法，依据动物试验取得的剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（常为1%~10%）动物出现阳性反应剂量的95%可信区间的下限值。8.休药期：也称宰前清除时间，或廓清期或清除期，是指一种药物从给动物用药开始一直到允许屠宰及其产品许可上市的时间。

9.造成食品中兽药残留的常见因素（1）在休药期前屠宰动物；（2）屠宰前用药物掩饰临床症状，以逃避宰前检查；（3）用未经批准的药物添加剂饲喂动物；（4）药物标签上的用法指示不当，造成不符合规定的残留；（5）肉品中的抗生素残留，主要是滥用所致（不按应用限制规定，超剂量、长时间用药等）。

第六章

1、生殖毒性：生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。

2、发育毒性：指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。

1.改良karber法的试验要求及LD50和LD5095%可信限计算。

试验要求：①各组动物随机分组，组内动物数相同；②组间剂量要求按等比级数设计；③受试动物的反应（死亡率）要求符合正态分布；④最低剂量组死亡率<20%，最大剂量组死亡率>80%(最好有0%及100%反应组)

2.亚慢性毒性试验的主要目的及观察指标？

目的：⑴进一步探索受试物的毒作用特点和靶器官；⑵了解受试物有无蓄积作用，是否产生耐受性；⑶分析受试物的剂量-效应关系；⑷初步估计出不出现毒作用的最大耐受量（NOEL）和出现毒性的最小有作用剂量(MED)；⑸为慢性毒性试验的剂量设计和观察指标提供依据；⑹为受试物的毒理机制研究提供基础资料。观察指标：

⑴一般性指标：包括每日采食量、体重变化、外观体征、异常表现和中毒症状等。⑵生理生化指标：包括血、尿常规和相关生化指标。⑶分子生物学和免疫学指标。⑷分析剂量-效应关系。⑸病理解剖学和病理组织学检查。⑹肝肾检查。（7）其他指标检查：包括血压、血流、动脉管壁弹性、血液电解质的变化、心电图、神经反射、记忆、氧化损伤等。3.蓄积性毒性试验的概念, 蓄积的规律，蓄积极限值的计算。对实验动物多次间隔给予小剂量受试物，当给予受试物的时间间隔和剂量超过机体的解毒和排泄能力是，导致受试物在体内蓄积，并由此二引起的毒性作用，称为蓄积性毒性作用。进行化学物在动物体内蓄积性评价的试验叫蓄积性毒性试验。蓄积的规律：物质吸收人体内达到极限的量及达到极限值所需要的时间，取决于该化合物在特定动物体的21t。一般来说，21t较短的化学物，达到蓄积极限值所需的时间就短；21t较长者，达到蓄积极限值所需的时间也较长。一般经过6个21t可达蓄积极限（L）。（书142页图）蓄积的极限值的计算：

第七章

1、突变：遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变，突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。依其发生的方式分为自发突变和诱发突变。

2、致突变作用或诱变作用(mutagenesis)广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。

3、致突变作用的类型：基因突变，染色体畸变，染色体数目的改变。基因突变类型包括：碱基置换，移码突变，整码突变，片段突变。染色体畸变类型包括：缺失，重复，倒位，易位。

1.Ames试验的原理。

利用是否能引起鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型菌株的回复突变，来判断化学物质是否诱变剂和致癌剂，并能区别突变的类型(置换或移码突变)。鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型菌株不能合成组氨酸，故在缺乏组氨酸的培养基上，仅少数自发回复突变的细菌生长。假如有致突变物的存在，则营养缺陷型的细菌回复突变成原养型，因而能生长形成菌落，据此判断受试物是否为致突变物。

2.点突变的类型及其可能产生的后果？

点突变可分为两种：单点突变和多点突变。单点突变即只有一个碱基对发生突变；多点突变即两个或两个以上的碱基对发生改变。点突变可以是碱基替代、碱基插入或碱基缺失。碱基替代可分为转换和颠换两类。转换即嘌呤和嘌呤之间的替换，或嘧啶和嘧啶之间的替换。颠换即嘌呤和嘧啶之间的替换。点突变的后果：成三联密码子的改变，可能出现同义密码、错义密码或终止密码，从而使基因表达改变。

3.微核是什么？其来源于何？细胞质中发现微核说明了什么？

微核是在细胞的有丝分裂后期染色体有规律地进入子细胞形成细胞核时，仍然留在细胞质中的染色单体或染色体的无着丝粒断片或环。它在末期以后，单独形成一个或几个规则的次核，被包含在子细胞的胞质内而形成，由于比核小得多故称微核。这种情况的出现往往是由于受到染色体断裂剂作用的结果。另外，也可能在受到纺锤体毒物的作用时，主核没有能够形成，代之以一组小核。微核试验即能检出断裂剂又能检出有丝分裂毒物。

第九章

1、黄曲霉素它不仅可引起剧烈的急性中毒，而且还是目前所知致癌性最强的化学物质。黄曲霉毒素是一类化学结构相似的二呋喃香豆素的衍生物，黄曲霉毒素微溶于水，易溶于油脂和一些有机溶剂，耐高温（280℃下裂解），故在通常的烹调条件下不易被破坏。黄曲霉毒素在碱性条件下或在紫外线辐射时容易降解。

黄曲霉毒素的脱毒方法：控制仓储粮食的含水量，防止其发霉，紫外光照射，湿热处理和干热处理，有机溶剂萃取，氨水去毒。

2、限量元素：

铅：使用含铅的铅锡金属管道和劣质陶瓷器皿运输、盛装和烧煮食品，可造成铅对食品的直接污染。大部分以不溶性磷酸铅的形式沉积在骨骼中，少部分贮留于肝、肾、肌肉和中枢神经系统中。动物的新鲜骨髓中的含铅量是外周血液中的50倍。动物摄入的铅有90%沉积在骨骼中铅对实验动物有致癌、致畸和致突变作用。由于血铅含量较高而使老年人出现严重的肾病和泌尿问题。汞

吸收：消化道、呼吸道和皮肤吸收，也可通过胎盘转移给胎儿，乳汁传给婴儿。

毒性：无机汞中毒主要影响肾脏，饮食中汞盐的含量超过175mg/kg体重时可引起急性肾反应，造成尿毒症。

镉

毒性：镉为有毒金属，其化合物毒性更大，尤其是氧化镉的毒性非常大。急性中毒症大多表现为呕吐、腹痛、腹泻，继而引发中枢神经中毒。镉的慢性毒性主要表现在使肾中毒和骨中毒方面，并对生殖系统造成损害。

1、食品中常见存在的天然酶类抑制剂有哪些？常存在于哪些食物中？

有胰蛋白酶抑制剂和胰凝乳蛋白酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂。在大豆、菜豆等食物中，均含有能够抑制胰蛋白酶的胰蛋白酶抑制剂和胰凝乳蛋白酶抑制剂。α-淀粉酶抑制剂主要存在与大麦、小麦、玉米、高粱等禾本科作物的种子中。

2、食品中常见的天然存在的有毒蛋白有哪些？常存在于哪些食物中？ 植物凝集素：包括血凝素和酶抑制剂。这类毒素包括蓖麻毒素（存在于蓖麻子和蓖麻油中）、巴豆毒素、相思子毒素（在豆科植物种子中分离的）、大豆凝集素、菜豆毒素（生的菜豆中）等。

3、龙葵碱、秋水仙碱、生氰糖苷、芥子苷、皂甙、游离棉酚的食物来源？ 龙葵碱广泛存在于马铃薯、番茄及茄子等茄科植物中。秋水仙碱主要存在于黄花菜等植物中。生氰糖苷主要存在于木薯、杏仁、枇杷和豆类等，主要是苦杏仁苷（主要存在于苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、樱桃仁等果仁中）和亚麻仁苷（主要存在于木薯、亚麻籽及其幼苗中）（高粱苦苷存在于禾本科的玉米、高粱、燕麦、水稻等农作物的幼苗中）。芥子苷主要存在于甘蓝、萝卜、芥菜等十字花科蔬菜及洋葱、管葱及大蒜等植物的种子中。含有皂甙的植物有豆科、五加科、蔷薇科、菊科、葫芦科和苋科。游离棉酚存在于棉籽色素腺中。

4、动物的哪些腺体中有毒？

甲状腺（甲状腺毒素）、肾上腺（肾上腺皮质激素）、病变淋巴腺。

第二篇：毒理学

第二章

毒物：指在较低的剂量下可导致机体损失的物质。

靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。

生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志，易感性标志。

毒性：是指化学物引起有害作用的固有能力。

毒作用：化学物对机体健康引起的有害作用。

中毒：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

剂量效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

LD50：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

毒作用分类速发性或迟发性作用2 局部或全身作用3 可逆或不可逆作用超敏反应5 特异质反应

第三章

外源化学物通过生物膜的方式

被动转运：1 简单扩散 2 滤过

特殊转运：1 主动转运 2易化扩散3 膜动转运

脂水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

首过效应：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。

血气分配系数:气态物质在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。

主动转运的特点载体参加 2 逆浓度梯度 3 消耗能量 4 特异选择性5 饱和性 6 竞争性抑制

贮存库及其毒理学意义

凡是毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。

贮存库可使到达毒作用部位的毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用。肠肝循环及其毒理学意义

葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝，形成肝肠循环。意义：使毒物的生物半减期延长，对机体不利。

生物转化及毒理学意义

生物转化又称代谢转化，是指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。

意义：1 水溶性增加 2 毒性改变（增强或降低）3 是机体维持稳态的主要机制。

生物转化酶的基本特征广泛的底物特异性 2 某些酶具有多态性 3 有结构酶和诱导酶之分 4 具有立体选择性 细胞色素P450酶系:因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名，又称混合功能氧化酶或单加氧酶。

Ⅱ相反应类型葡萄糖醛酸结合2 硫酸结合3 谷胱甘肽结合4 甲基化反应5 乙酰化作用6 氨基酸结合细胞色素P450催化的氧化反应类型脂肪族与芳香族羟化2 环氧化3 杂原子氧化和N-羟化4 杂原子脱烷基氧化基团转移6 酯裂解7 脱氢

毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义

当代谢酶被诱导，如该化学物在体内是经代谢活化，则表现出毒性增强，经代谢转化减毒的化学毒物，则表现出毒性降低，当存在抑制剂时，则得到相反的结果。

第四章

终毒物：是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

自由基及其解毒机制

自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

特点：1 具有顺磁性2 性质活泼，反应性极高3 半减期极短4 作用半径短 终毒物与靶分子反应的类型非共价结合2 共价结合3去氢反应4 电子转移5 酶促反应

中毒性细胞死亡的机制危害细胞存活的原发性代谢紊乱 包括ATP耗竭、钙离子蓄积、ROS/RNS生成情况 2原发性代谢紊乱之间的相互影响3 线粒体渗透性转变及其后果

4ATP的利用度决定细胞死亡的形式5 由未知机制诱发细胞死亡

Cyt c释放的意义由于Cyt c处于线粒体电子传递链，Cyt c的丢失阻断ATP合成，增加O2形成，导致细胞死亡。释放的Cyt c在ATP的共同作用下，与Apaf-1结合，激活 caspase-9，启动细胞凋亡。修复障碍的后果炎症2 坏死3 纤维化4致癌作用

细胞内钙离子持续升高的后果能量储备的耗竭2 微丝功能障碍3 水解酶的活化4 ROS和RNS的生成第五章

毒作用影响因素化学物因素2 机体因素3 外源化学物与机体所处的环境条件4 化学物的联合作用 化学物联合作用的类型

非交互作用1 相加作用2 独立作用

交互作用1 协同作用2 加强作用3 拮抗作用

协同作用(synergistic effect)：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。

加强作用(potentiation joint action)：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。

拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和。

第六章

急性毒性（acute toxicity）：是指机体一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

急性毒作用带：半数致死剂量与急性阈剂量的比值。

慢性毒作用带：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。

短期重复剂量毒性：是指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较长期接触外源化学物所产生的中毒效应。慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。

食物利用率：动物每食入100g饲料所增长的体重克数。

脏器系数：指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量。蓄积作用：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。

LD50毒理学意义LD50标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小 2 计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考 急性毒性试验方法要点（设计主要程序）实验动物的选择2 受试物处理3 染毒途径4 剂量选择5 毒性作用观察6 观察时间和周期7 LD50计算及急性毒性分级和评价

亚慢性、慢性毒性试验方法设计要求（设计主要程序）实验动物的选择2 染毒方式与染毒期限3 剂量选择和分组4 观察指标

第七章

遗传毒理学：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应

基因突变：基因中DNA序列的变化碱基置换和移码突变

遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平外源化学物致突变的类型基因突变2 染色体畸变3非整倍体和多倍体（染色体数目异常）

外源化学物致突变作用的结果生殖细胞突变2 体细胞突变

DNA损伤修复机制直接修复2 切除修复3 错配修复4 双链断裂修复5 交联修复

遗传学终点的类型基因突变2 染色体畸变3染色体组畸变4 DNA原始损伤

致突变试验组合的原则一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物细胞、植物、昆虫及哺乳动物等 3 体内试验与体外试验配合包括体细胞试验和生殖细胞试验

Ames试验原理

人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变，突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。

微核试验原理

微核与染色体损伤有关，是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而失去的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的包质内，因比主核小，故称微核。

第八章

化学致癌作用：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程

癌基因：指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因

终致癌物：间接致癌物在代谢活化前称为前致癌物，活化过程的中间产物称为近致癌物，近致癌物进一步代谢活化生成的产物称终致癌物

为何化学致癌物是多因素、多基因参与的多阶段过程

哺乳动物体内短期致癌试验类型小鼠肺肿瘤诱发试验2 雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验大鼠肝转变灶试验4 小鼠皮肤肿瘤诱发试验

第九章

发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等

发育毒性及主要表现

发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响 主要表现：1 结构畸形2 生长迟缓3 功能缺陷4 死亡

环境内分泌干扰物（EED）：EED是一大类在环境中天然存在或污染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体神经、内分泌、免疫和生殖系统功能，产生可逆或不可逆性生物学效应的化学物

发育毒性的剂量——反应模式正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在，低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增加，胚胎死亡占优势，甚至整窝胚胎死亡。在远低于胚胎死亡剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸曲线。只有生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生。

第十一章

管理毒理学：是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以保障人类健康和保护生态环境，是毒理学重要组成部分

实际安全剂量（VSD）：相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量

基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值

安全性评价的基本内容毒理学试验前的准备工作2 不同阶段的毒理学试验项目3 人群暴露资料 危险度评价的步骤危害识别2 危害表征3 暴露评定4 危险性表征

第三篇：毒理学

第一章总论

一、论述题

1．举例说明药物毒性作用的类别。

1.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。

2.试述修复不全导致药物毒性的机制。

二、解释下述概念:

1.药物毒理学；

2.治疗指数（therapeutic index）；

3.安全范围(marhin of safety)；

4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；

5.靶部位（target site）；

6.量反应（graded response）；

7.质反应（all-or-onen response）；

8.变态反应（allergic reaction）；

9.特异质反应（idiosyncrasy）；

10.毒性反应（toxic reaction）；

11.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；

12.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；

第二章毒物的处置与毒代动力学

论述题

1.试述毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的过程。

2．试述血浆蛋白结合对毒物在体内分布的影响。

3．试述毒代谢动力学研究的特殊问题。

4．简述体内代谢毒物的主要酶系有那些。

5．药物毒代动力学研究的目的是什么？

解释概念

1．毒代谢动力学（toxicokinetics）

2．经典动力学模型(classical toxicokinetics)

3．生理动力学模型(physiological toxicokinetics)

4．药物的消除(elimination)

第三章 药物对血液系统的毒性作用

论述题

试述药源性高铁血红蛋白血症的毒性机制。

第四章 药物对免疫系统的毒性作用

一、论述题

1．试述某些药物作用于免疫系统产生的不良反应。

2．免疫毒性检测的临床试验主要有哪些？

二、解释下述概念

1．细胞因子(cytokines)

2．体液免疫(homoral immunity)

3．变态反应(allergic reactions)

4．宿主抵抗力模型(host resistance model)

第五章 药物对肝的毒性作用

一、论述题

试述药物引起肝损伤的常见类型

二、解释下述概念

1.调亡(apoptosis)

2.ALT

3.脂肪肝(fatty liver)

第六章 药物对肾脏的毒性作用

一、论述题

1.肾毒性药物主要有哪些

2.试述药物对肺脏毒性作用的基本原理

二、解释下述概念

肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)

第七章 药物对呼吸系统的毒性作用

一、论述题

1.试述药物对肺脏毒性作用的基本原理

2.肺毒性作用的主要部位

二、解释下述概念

肺微粒体酶

第八章 药物对神经系统的毒性作用

一、论述题

1.试述神经毒性损伤的特点。

2．试述神经毒性作用的机制。

3．试述影响神经毒性作用的因素。

4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。

二、简述题

简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:

1.可卡因；

2．利血平；

3．吗啡；

4．异烟肼；

5．氨基苷类抗生素；

6．肉毒毒素；

第九章 药物对心血管系统的毒性作用

论述题

1.试述四类抗心律失常药物毒性作用机制

2.试述药物引起心绞痛的作用机制

3.洋地黄类药物中毒的临床表现及其治疗

第十章 药物对内分泌系统的毒性作用

论述题

试述药物对内分泌腺的毒性作用机制

第十一章 药物对皮肤的毒性作用

论述题

试述药物对皮肤的毒性作用机制

第十二章 药物对眼的毒性作用

论述题

试述药物对眼的毒性类型

第十三章 化学致癌作用

一、论述题

阐述正常细胞的恶性肿瘤癌变过程

二、解释下述概念

1、致癌作用：（carcinognesis）:

2、致癌剂（carcinogen）

第十四章 药物生殖和发育毒性作用

一、论述题

药物生殖及发育毒性包括哪几方面的内容

二、解释下述概念

1、胚胎毒性（embryo toxicity）

2、致畸性(teratogenicity)

3、致畸剂(teratogen)

4、母体毒性(maternal toxicity)

5、致畸指数(teratogenic index)

第十五章 药物遗传毒性作用

一、论述题

简述特殊毒性试验每个阶段的内容

二、解释下述概念

1、突变（mutation）

2、遗传毒理学（gentic toxicologe）

第十六章 人类药物依赖及戒毒药

一、论述题

1．试述易产生依赖性的药物有哪些。

2．以吗啡为例，论述药物依赖性的特征及临床表现。

3．试述阿片类药物依赖的分子作用机制。

4．试述戒毒药的种类和机制。

二、解释下述概念

1.成瘾性（addiction）；

2．身体依赖性（physiological dependence）；

3．精神依赖型(psychological dependence)；

4．戒断综合征(abstinence syndrome)；

5．阿片受体；

6．美沙酮维持疗法；

第十七章 全身用药的毒理学研究

一、论述题

1、急性毒性试验的目的及依据。

2、动物长期毒性试验的一般原则。

3、药物安全性试验的内容。

二、解释下述概念

1、LD50；

2、ED50；

3、最大耐受量；

4、最大给药量；

5、近似致死量；

6、长期毒性试验；

7、固定剂量给药试验；

二、填空题

1、急性毒性试验与其他毒性试验相比具有（）、（）、（）等特点。第十八章 一般药理学评价

一、论述题

1、新药临床前研究技术对一般药理学研究内容有什么要求

二、解释下述概念

1、安全药理学

2、一般药理学

3、追加的安全药理学研究

4、补充的安全药理学研究

第十九章 局部用药的毒性研究

一、论述题

1、化学物质（药物）对皮肤毒性的作用有哪些

二、填空题

1、局部用药的毒性试验是根据（）的（）设计的。

2、皮肤虽然有一定的保护作用，但药物等化学物质仍可对其产生损害，主要是（和（），偶然也可见。

3、皮肤用药长期毒性试验的目的是（）。

4、皮肤致敏为（）反应，包括（）和（）反应。）

第四篇：毒理学简答题

1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验? 第一水平急性毒性试验：

（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。

第二水平长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；

（6）短期和长期用药的流行病学资料。

四、简答题

1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性

2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；

(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；

五、论述题

1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；

(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全 用药提供依据。

2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整

（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告

1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定

三、简答题

1.环孢素A的临床肾毒性表现在？（1）急性可逆性肾损伤；（2）急性血管损伤；（3）慢性肾间质纤维化

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

15.急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用

化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他

25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。30、毒理学试验染毒途径有哪些？

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机

制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些? 答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括

1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型

2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选

择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、发育毒性有哪些主要表现？

答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点 答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？

答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的 概率，及其伴随的不确定性。

49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？ 在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。b.毒理学安全性评价程序的选用原则。c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第五篇：毒理学复习题

毒理学

一、名词解释

1、自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

2、遗传毒性致癌物：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

3、终致癌物：前致癌物经过代谢活化产生有致癌活性的代谢产物。

4、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。

5、靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。

6、阈剂量：是指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量。（第4版）

阈剂量：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。（第5版）

7、蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。

物质蓄积：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时，称为物质蓄积。

8、毒物：指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。

9、血/气分配系数：气态物质由肺泡气进入血液的速度与由血液返回肺泡气的速度相等，分压差为零，吸收不再进行。此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。

10、绝对致死剂量（LD100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量（LD50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

11、急性毒性：指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的过程叫致畸作用。

13、安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

14、危险性分析：指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成：危险度评定、危险性管理和危险性交流。

危险度评定：指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。

15、发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

16、管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。（第5版）

管理毒理学：是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质 1

管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。（第4版）

二、填空题

1、毒性参数常用指标 致死剂量或浓度、观察到有害作用的最低水平、未观察到有害作用水平、观察到作用的最低水平、未观察到作用水平。

2、化学物的联合作用非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协同作用、加强作用、拮抗作用）。

3、化学致癌过程（多阶段学说）大致分为 引发、促长、进展 三个阶段。

4、免疫毒性对机体免疫系统的毒性主要为免疫抑制、超敏反应、自身免疫。

5、危险度评定由危害识别、危害表征、暴露评定、危险性表征4个步骤组成。

6、化学物在体内的贮存方式：蓄积。

4个贮存库：血浆蛋白、肝脏肾脏、脂肪组织、骨骼。

7、毒理学研究领域描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。

8、机体对于外源化学物的处置包括 吸收、分布、代谢、排泄四个过程。

9、化学致癌的过程（3个分段）引发、促长、进展。

10、毒性大小影响的因素很多。

11、毒性作用的影响因素化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用。

12、微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。主要可检出 DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。

13、剂量效应的曲线类型双曲线型、直线型、S形曲线等，基本类型是S形曲线。

三、简答题

1、神经毒性的类型、特点。

答：A、神经毒物的类型：

（1）按理化性质、用途可分为六类：金属、有机物、气体类、农药类、药物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分类，神经毒物可分为四类：神经细胞体毒物、神经髓鞘毒物、神经轴索毒物、神经递质毒物。

神经毒性：是指外源性的物理、化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。

神经系统损伤可分为结构改变、功能改变和行为改变。

结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害

功能改变：感觉、运动功能紊乱

行为改变：行为改变是中枢神经系统的综合功能改变。如意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格改变等。

B、神经毒性的作用特点：

（1）神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。

（2）神经系统中的神经元自身不能增殖，一旦受到损伤，它们是不能再生的。

（3）神经细胞最初往往是过量存在的，少量损失不会影响神经功能和行为活动。

（4）由于在后半生神经细胞的减少和神经系统的其他改变，神经毒性可以随着年龄衰老

逐步增强。

（5）神经毒性反应的表现可能是进行性的，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。

（6）某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。

（7）化学物质的联合接触会产生相互作用。

2、外源化学物致突变的类型

答：（1）基因突变：碱基置换（转换、颠换）和移码突变；

（2）染色体畸变：缺失、重复、倒位、易位；

（3）染色体数目改变：非整倍体和多倍体。

3、贮存库的意义

答：贮存库中的毒物与其在血浆中的游离型保持动态平衡，随着游离毒物的排除，贮存库中的毒物会逐渐释入血液循环。如果蓄积部位并非靶器官，贮存库可使到达毒作用部位的毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用；贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础，在机体应激的情况下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。

4、发育毒性的主要表现有哪些？

答：（1）发育生物体死亡：早早孕丢失、自流流产。

（2）生长改变：一般指生长迟缓（胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。

（3）结构异常：指胎儿结构异常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。如听力或视力障碍、生殖功能障碍。

6、急性毒性试验的目的是什么？

答：（1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性分级。

（2）通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

（3）为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试难研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。

（4）提供毒理学机制研究的初步线索。

7、LD50的计算方法，LD50的优点、意义。

答：LD50是引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

LD50的优点：方法简单易行。

LD50的意义：

（1）LD50标准化药物作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；

（2）计算药物的治疗指数，药物剂量和毒性剂量的距离；

（3）为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；

（4）通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。

（5）试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作有靶器官。了解其毒性机制。

（2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

（3）研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。

（4）确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人类提供依据。

9、最大无作用剂量概念、意义。

答：最大无作用剂量指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。（第5版）

最大无作用剂量指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。（第4版）

意义：是评价外源化学物毒作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。

10、外源化学物对机体的毒作用分类

答：（1）速发性或迟发性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反应

（5）特异质反应。