永嘉五年(311年),扬州刺史刘陶病逝。王敦被再次任命为扬州刺史,并加广武将军,不久又进拜左将军、假节、都督征讨诸军事。同年,匈奴汉国攻破洛阳,俘获晋怀帝,史称永嘉之乱。皇室、士族纷纷南下江东。当时,司马睿被推为盟主,承制任命官吏。江州刺史华轶却不肯从命。司马睿遂命王敦与历阳内史甘卓、扬烈将军周访共讨华轶。华轶兵败被杀。
永嘉六年(312年),巴蜀流民在湘州(治今湖南省长沙市)作乱,推杜弢为首领。乱军北上席卷荆州、江州,甚至威胁到扬州的安全。王敦进屯豫章(治今江西省南昌市),命武昌太守陶侃、豫章太守周访共讨杜弢。当时,荆州刺史王澄因平乱失利而遭免职,调赴建康(即建业)。他途经豫章,前去拜访王敦。王敦与王澄不睦,竟以勾结杜弢为罪名,将王澄杀死。
建兴元年(313年),陶侃大破杜弢,被王敦表荐为荆州刺史。但他随即就因竟陵太守杜曾叛乱,大败而回。王敦以“处分失所”为由,请求自贬为广武将军。但司马睿没有同意。
建兴三年(315年),陶侃讨平杜弢之乱。王敦作为统军元帅,进拜镇东大将军、开府仪同三司、都督江扬荆湘交广六州诸军事、江州刺史,封汉安侯,可自行选置刺史以下官吏。不久,陶侃欲回镇荆州,前来向王敦辞行。王敦忌于陶侃的军功,竟趁机将其扣留,调任为广州刺史,以堂弟王廙接掌荆州。他甚至想杀死陶侃,但因忌惮其亲家周访,最终没有动手。
建武元年(317年),司马睿称晋王,建立东晋,并于次年正式称帝,史称晋元帝。王敦此时已升任征南大将军,又进拜大将军,加侍中、江州牧。当时,杜曾仍在荆州一带作乱。王敦遣部将朱轨、赵诱征讨杜曾,但均被杜曾击败。他上表自请贬职,被免去侍中,后又请辞江州牧。司马睿又任命王敦为荆州牧。但王敦仍力辞州牧一职,最终被授为荆州刺史。
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