太宁元年(323年)四月,王敦由武昌移镇姑孰(在今安徽省当涂县),屯驻于城东的于湖,并自领扬州牧,直接控制了京畿地区。此后,王敦权势更盛,甚至达到“四方贡献多入己府,将相岳牧悉出其门”的地步。他控制扬州江州、荆州、徐州等重镇,以沈充、钱凤为谋主,以诸葛瑶、邓岳、周抚、李恒、谢雍为爪牙,更纵容沈充等人胡作非为,有篡夺晋室之意。但在当时,王氏兄弟如王导、王彬、王舒、王棱等,都或明或暗地反对王敦。[71-74]王棱甚至因此被王敦暗杀。
司马绍面对“王敦专制,内外危逼”的局面,命郗鉴以兖州刺史之职镇守合肥,欲以其为外援对抗王敦。但王敦却表举郗鉴为尚书令,迫使司马绍将郗鉴召回朝中。郗鉴在入朝途中被王敦扣留于姑孰,但因素有名望,使得王敦未敢轻易加害。他最终还是被放回了建康,遂与司马绍共谋讨伐王敦。当时,王敦与钱凤等亲信密谋篡晋,不慎被堂侄王允之(王舒之子)获悉。王允之假装酒醉沉睡,骗过了王敦。他不久便以回京探父为由回到建康,通过王舒、王导将王敦的图谋报告给了司马绍。
王敦于不久后患病,因会稽内史周札一族(义兴周氏)势力强盛,便采纳钱凤的建议,决定铲除周氏,为后嗣子孙消除祸患。他指使庐江太守李恒,诬称周氏勾结妖道李弘图谋不轨。当时,周札的侄子周筵正在王敦的军府担任谘议参军。王敦遂在军中将周筵收捕处死,同时命沈充前往义兴(治今浙江宜兴)尽杀周氏子弟,随后又进兵突袭会稽(治今浙江省绍兴市),攻杀周札。后来,王敦又杀害司马绍的心腹冉曾、公乘雄等人,并以“三番休二”的方式减少宿卫的当值兵力。
王敦病势愈来愈重,遂矫诏拜养子王应(王含之子)为武卫将军,作为自己的继承人。他认为王应年少难当大事,在与钱凤等谋划后事时提出了三套方案:上策为放弃兵权,复归朝廷;中策为退回武昌,拥兵自守;下策为举兵东下,颠覆朝廷。钱凤却认为下策才是最好的计谋,遂与沈充决定在王敦死后发动叛乱。而与此同时,司马绍一面命侍中陈晷、散骑常侍虞騑去探问王敦病况,一面却微服到芜湖察看王敦大军的营垒预作讨伐的准备,还不断派遣大臣去询问王敦的起居。
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